宋慈之父因错断命案，服毒自杀以谢世人。宋慈决心不再问刑狱之事，以免重蹈覆辙。至交好友孟知县在赴梅县上任途中死于一场大火，宋慈赶到梅县祭奠好友，却发现孟知县是先被杀而后焚尸的，并且杀人现场伪装得非常巧妙。宋慈怀疑，凶手曾经是一个高明的仵作。梅县的权力都把持在杨主簿手中，“而杨主簿就是仵作出身。宋慈不解的是，一个小小主簿，怎敢谋杀知县，在梅县一手遮天？他决心查出杨主簿的后台。
成功破获梅县奇案，宋慈重新踏上勘狱问案之路，被朝廷任命为提刑官。嘉州二十万两库银被盗，银库主事公孙健畏罪自杀。宋慈与嘉州通判袁捷联手破案，在知州家中查获大量赃银。本来此案已经皆大欢雾，朝廷满意，宋慈和袁捷也会因此官升一级。但宋慈并未罢休，他认为公孙健死因暖跷，知州家中的赃银是他贪污所得，却并非失窃的库银，通判袁捷涉嫌监守自盗，但是，那二十万两库银藏在哪里呢？
十多年来，宋慈破案无数。但令他想不到的是，他自己居然也成了被告，而坐在大堂上审他的临安知府吴森水，多年前曾经因草营人命，被宋慈惩处过。宋慈为了给被诬陷为通敌叛国的兵部侍郎史文俊翻案，自己也身陷囹圄。宋慈之妻薛玉贞与公主从小交情甚好，公主为宋慈争取了戴罪审案的机会。于是宋慈披枷戴镣在狱中审案，令那些诬陷他的人坐立不安。
一具白骨引出了一座神秘的庄园，庄园的主人虽然一介布衣，却手眼通天。他家里有八口大箱子，里面装着许多高官们不可告人的秘密，京城中的权贵们对他惟命是从，诚惶诚恐。宋慈费尽心机，终于将这八口箱子呈送朝廷，然而一场大火，所有的证据灰飞烟灭。宋慈终于明白，朝廷才是所有贪官们最大的后台。宋慈黯然辞官，然而他的《洗冤集录》却成为传世之作，被后世的法医们奉为经典。
本剧以世界法医鼻祖--宋代法医学名师宋慈为原形，讲述他从事刑狱审勘的一生，填补了古代清官探案戏中的两个空白，也就是宋慈本人创导的法医检验和逻辑推理。凭借这两把杀手锏，宋慈让一个个扑朔迷离、悬念迭起的无头命案真相大白。他让死人开口，令尸骨鸣冤，奇异的破案手段，意料之外而情理之中的故事情节令人拍案叫绝。宋慈历任广东、江西、湖南及京畿提点刑狱，被后世称为宋提刑。 宋慈一生从事刑狱审勘，决事刚果，以民命为重”。宋慈在长期洗冤禁暴的刑狱审勘中，积累经验，编纂了历史上第一部法学专著《洗冤集录》。